Найти
Зепатир таблетки (100 мг+50 мг) 28 штук (покрытые оболочкой) в Липецке
по рецепту
Описание
- Действующее вещество: Гразопревир+Элбасвир
- Производитель: МСД Фармасьютикалс/МСД Интернэшнл (Россия/Ирландия)
- Фармакологическая группа: Противовирусный препарат, активный в отношении вируса гепатита C
- Принадлежит к ЖНВЛП
- Не содержит наркотические средства, психотропные вещества и их прекурсоры
Инструкция
Инструкция (общая) по применению лекарственного препарата Зепатир
-
Общие сведения
Торговое название:Зепатир
Международное название:Гразопревир+Элбасвир
Фармакологическая группа:противовирусное средство
Описание:Продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-коричневого цвета, с гравировкой "770" на одной стороне, гладкие на другой стороне.
Код АТХ:J05AX. Противовирусные препараты прочие
-
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Действующие вещества: 100,00 мг гразопревира и 50,00 мг элбасвира
Вспомогательные вещества: Натрия лаурилсульфат, коповидон, маннитол, кроскармеллоза натрия, натрия хлорид, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, гипромеллоза 2910, витамин Е полиэтиленгликоль сукцинат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат.
Пленочное покрытие:
Опадрай II Бежевый 39K170006, воск карнаубский.
Состав Опадрая II Бежевого 39K170006: лактозы моногидрат, гипромеллоза 2910, титана диоксид, триацетин, краситель железа оксид желтый, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид черный.
- Показания к применению
-
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к элбасвиру, гразопревиру или любому другому из компонентов лекарственного препарата;
- У пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) степенями тяжести;
- Одновременное применение с ингибиторами полипептида 1B, транспортирующего органические анионы (ОАТР1В), такими как рифампицин, атазанавир, дарунавир, лопинавир, саквинавир, типранавир, кобицистат или циклоспорин;
- Одновременное применение с препаратами атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир, элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат;
- Одновременное применение с индукторами цитохрома P450 3А (СYР3А) или Р-гликопротеина (P-gp), такими как эфавиренз, фенитоин, карбамазепин, бозентан, этравирин, модафинил и препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum);
- Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).
-
С осторожностью
- У пациентов с коинфекцией ВГС и ВГВ (вирус гепатита В);
- Не рекомендуется одновременно применять с сильными ингибиторами СYР3А, такими как кетоконазол;
- Следует с осторожностью применять одновременно со следующими препаратами: дабигатрана этексилат, антагонисты витамина К, аторвастатин, розувастатин, флувастатин, ловастатин, симвастатин, такролимус, сунитиниб.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания:
Если препарат Зепатир применяется совместно с рибавирином или софосбувиром, необходимо учитывать информацию, указанную в инструкциях по применению данных препаратов в разделах, посвященных контрацепции, диагностике беременности, беременности, грудному вскармливанию, фертильности (см. инструкции по медицинскому применению совместно применяемых лекарственных препаратов для дополнительной информации).
Беременность
Нет достаточных данных и строго контролируемых исследований по применению препарата у беременных женщин. В доклинических исследованиях на крысах и кроликах не наблюдалось влияние на эмбриофетальное развитие при экспозициях гразопревира и элбасвира, превышающих рекомендованную клиническую дозу у людей. В связи с тем, что репродуктивные исследования на животных не всегда показательны в отношении эффектов у человека, препарат Зепатир следует использовать во время беременности, только если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Период грудного вскармливания
Нет данных об экскреции препарата Зепатир с грудным молоком у людей. Элбасвир и гразопревир экскретируются с молоком лактирующих крыс. Концентрации элбасвира были выше, а концентрации гразопревира были ниже в грудном молоке, чем в материнской плазме у крыс. Воздействие на постнатальное развитие не наблюдалось у крыс, после того как кормящие самки подверглись воздействию элбасвира и гразопревира. Следует оценить пользу грудного вскармливания наряду с необходимостью лечения матери и возможными нежелательными явлениями у ребенка, связанными с лечением матери препаратом Зепатир и ее основным заболеванием.
Фертильность
Нет данных о влиянии гразопревира и элбасвира на фертильность у человека. Не было обнаружено влияние на фертильность взрослых самок и самцов крыс при воздействии элбасвира и гразопревира в дозах, превышающих рекомендованную клиническую дозу у людей.
-
Способ применения и дозы
Терапию препаратом Зепатир должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения ВГС.
Внутрь.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует проглатывать целиком и можно принимать независимо от приема пищи.
Рекомендованная доза препарата - одна таблетка один раз в день. В таблице 3 приведены рекомендованные режимы и продолжительность терапии.
Таблица 3: Рекомендации по режиму дозирования и длительности приема препарата Зепатир для лечения хронического гепатита С у пациентов с компенсированным циррозом или без цирроза печени (только класс А по классификации Чайлд-Пью).
+-----------------------------------------------------------------------+ ¦ Генотип ВГС ¦ Терапия и ее длительность ¦ +-------------------+---------------------------------------------------¦ ¦ 1a ¦Препарат Зепатир в течение 12 недель ¦ ¦ ¦Применение препарата Зепатир в течение 16 недель¦ ¦ ¦совместно с рибавирином1 следует рассматривать для¦ ¦ ¦лечения пациентов с исходной концентрацией РНК ВГС¦ ¦ ¦> 800000 МЕ/мл и/или при наличии полиморфизмов¦ ¦ ¦NS5A, вызывающих по меньшей мере 5-кратное снижение¦ ¦ ¦активности элбасвира, для минимизации риска¦ ¦ ¦неэффективности лечения ¦ +-------------------+---------------------------------------------------¦ ¦ 1b ¦Препарат Зепатир в течение 12 недель ¦ ¦ ¦(длительность терапии 8 недель может быть¦ ¦ ¦рассмотрена для пациентов с генотипом 1b2, ранее не¦ ¦ ¦получавших терапию, и при отсутствии значительных¦ ¦ ¦признаков фиброза или цирроза3) ¦ +-------------------+---------------------------------------------------¦ ¦ 3 ¦Препарат Зепатир с софосбувиром в течение 12¦ ¦ ¦недель4 ¦ +-------------------+---------------------------------------------------¦ ¦ 4 ¦Препарат Зепатир в течение 12 недель ¦ ¦ ¦Применение препарата Зепатир в течение 16 недель¦ ¦ ¦совместно с рибавирином1 следует рассматривать для¦ ¦ ¦лечения пациентов с исходной концентрацией РНК ВГС¦ ¦ ¦> 800000 МЕ/мл для минимизации риска¦ ¦ ¦неэффективности лечения. ¦ +-----------------------------------------------------------------------+
1. В клинических исследованиях доза рибавирина была рассчитана в зависимости от массы тела (<66 кг - 800 мг/день, от 66 до 80 кг - 1000 мг/день, от 81 до 105 кг - 1200 мг/день, >105 кг - 1400 мг/день) и разделена на две дозы, принимавшиеся вместе с пищей.
2. Включая пациентов с известными подтипами генотипа 1, отличных от 1a или 1b.
3. Пациенты без клинически значимых признаков фиброза или цирроза по результатам биопсии печени (METAVIR F0-F2) или по результатам неинвазивных исследований.
4. Пациенты, ранее не получавшие терапию.
Для подробной информации по дозированию рибавирина и софосбувира обратитесь к соответствующей инструкции по применению.
Пропуск дозы
В случае пропуска дозы препарата Зепатир в срок до 16 часов от обычного времени приема необходимо принять препарат Зепатир как можно скорее. Следующую дозу препарата Зепатир необходимо принять в обычное время. Если прошло более 16 часов от обычного времени приема препарата Зепатир, не принимать пропущенную дозу. Следующую дозу принять в обычное время. Нельзя принимать двойную дозу.
В случае развития рвоты в течение 4 часов после приема препарата дополнительную таблетку можно принять не позднее, чем за 8 часов до приема следующей дозы. Если рвота развивается позже, чем через 4 часа после приема препарата, прием дополнительной дозы не требуется.
Пожилые пациенты
Нет необходимости в коррекции дозы у пожилых пациентов.
Почечная недостаточность и терминальная стадия почечной недостаточности
Не требуется коррекции дозы препарата Зепатир у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести (включая пациентов на гемодиализе и перитонеальном диализе).
Печеночная недостаточность
Не требуется коррекции дозы препарата Зепатир у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью). Препарат Зепатир противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степеней тяжести (классы В и С по классификации Чайлд-Пью).
Безопасность и эффективность препарата Зепатир не были установлены у реципиентов трансплантата печени.
Дети
Безопасность и эффективность применения препарата Зепатир не установлены у детей и подростков в возрасте младше 18 лет. Данные отсутствуют.
-
Побочные действия
Резюме профиля безопасности
Безопасность препарата Зепатир оценивали на основании 3 плацебо-контролируемых исследований и 7 неконтролируемых клинических исследований 2 и 3 фазы с участием приблизительно 2000 пациентов, с хроническим гепатитом С и имеющих компенсированное заболевание печени (с циррозом или без него).
В клинических исследованиях наиболее частыми сообщенными нежелательными реакциями (частота более 10%) были утомляемость и головная боль. У менее 1% пациентов, получавших препарат Зепатир совместно с рибавирином или без него, были серьезные нежелательные реакции (боль в животе, транзиторная ишемическая атака и анемия). Менее 1% пациентов, получавших препарат Зепатир совместно с рибавирином или без него, полностью прекратили лечение из-за развития нежелательных реакций. Частота развития серьезных нежелательных реакций и прекращения приема препарата из-за развития нежелательных реакций у пациентов с компенсированным циррозом была сопоставима с таковой у пациентов без цирроза.
При исследовании совместного применения элбасвира/гразопревира с рибавирином наиболее часто развивавшиеся нежелательные реакции при комбинированной терапии элбасвир/гразопревир + рибавирин соответствовали известному профилю безопасности рибавирина.
Таблица нежелательных реакций
Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы у пациентов, принимавших препарат Зепатир без рибавирина в течение 12 недель. Нежелательные реакции перечислены далее по классам систем органов и по частоте. Частота указана следующим образом: очень часто (>/=1/10), часто (>/=1/100 и <1/10), нечасто (>/=1/1000 и <1/100), редко (>/=1/10000 и <1/1000) или очень редко (<1/10000).
Таблица 4: Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении препарата Зепатир*.
+------------------------------------------------------------------------+ ¦ Частота ¦ Нежелательные реакции ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны обмена веществ и питания ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Часто ¦Снижение аппетита ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Нарушения психики ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Часто ¦Бессонница, тревожность, депрессия ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны нервной системы ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Очень часто ¦Головная боль ¦ +-----------------------+------------------------------------------------¦ ¦Часто ¦Головокружение ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Часто ¦Тошнота, диарея, запор, боль в верхних отделах¦ ¦ ¦живота, боль в животе, сухость во рту, рвота ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Часто ¦Зуд, алопеция ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Часто ¦Артралгия, миалгия ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Общие расстройства и нарушения в месте введения ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Очень часто ¦Усталость ¦ +-----------------------+------------------------------------------------¦ ¦Часто ¦Слабость, раздражительность ¦ +------------------------------------------------------------------------+
* На основании обобщенных данных для пациентов, принимавших препарат Зепатир в течение 12 недель без рибавирина.
Описание отдельных нежелательных реакций
Отклонение лабораторных показателей от нормы
Изменения выбранных лабораторных показателей описаны в Таблице 5.
Таблица 5. Отклонения выбранных показателей от нормы, развившиеся после начала лечения
+------------------------------------------------------------------------+ ¦ Лабораторные параметры ¦ Зепатир1 ¦ ¦ +-----------------------------------¦ ¦ ¦ N = 834 ¦ ¦ +-----------------------------------¦ ¦ ¦ n (%) ¦ +------------------------------------+-----------------------------------¦ ¦АЛТ (МЕ/л) ¦ ¦ +------------------------------------+-----------------------------------¦ ¦5,1 - 10,0 х ВГН2 (Степень 3) ¦ 6 (0,7%) ¦ +------------------------------------+-----------------------------------¦ ¦>10,0 х ВГН (Степень 4) ¦ 6 (0,7%) ¦ +------------------------------------+-----------------------------------¦ ¦Общий билирубин (мг/дл) ¦ ¦ +------------------------------------+-----------------------------------¦ ¦2,6 - 5,0 х ВГН (Степень 3) ¦ 3 (0,4%) ¦ +------------------------------------+-----------------------------------¦ ¦>5,0 х ВГН (Степень 4) ¦ 0 ¦ +------------------------------------------------------------------------+
1. На основании обобщенных данных для пациентов, принимавших препарат Зепатир в течение 12 недель без рибавирина.
2. ВГН: Верхняя граница нормы в соответствии с лабораторией, проводившей исследование.
Позднее увеличение активности АЛТ в сыворотке
Во время клинических исследований препарата Зепатир с рибавирином или без рибавирина независимо от длительности терапии увеличение активности АЛТ (от нормальных уровней до превышающих ВГН в 5 раз) наблюдалось у менее 1% (13/1690) пациентов в основном во время или после 8 недели терапии (среднее время начала развития составляло 10 недель, в диапазоне от 6 до 12 недель). Эти поздние увеличения активности АЛТ обычно были бессимптомны. Большинство поздних увеличений активности АЛТ разрешались с продолжением терапии или после завершения терапии. Частота поздних увеличений активности АЛТ была выше у пациентов с высокой плазменной концентрацией гразопревира. Частота поздних увеличений активности АЛТ не зависела от длительности терапии. Цирроз печени не являлся фактором риска для поздних увеличений активности АЛТ. Увеличение активности АЛТ до активности в 2,5-5 раз, превышающей ВГН, наблюдалось у менее 1% пациентов, получавших препарат Зепатир с рибавирином или без рибавирина, прекращения терапии по причине таких увеличений уровней АЛТ не потребовалось.
-
Особые указания
Повышение активности АЛТ
Скорость позднего повышения активности АЛТ во время лечения напрямую связана с плазменной экспозицией гразопревира. Во время клинических исследований применения препарата Зепатир с рибавирином или без рибавирина у <1% пациентов наблюдалось повышение активности АЛТ от нормальных значений до значений, более в чем 5 раз превышающих верхнюю границу нормы (ВГН). Большая частота позднего повышения активности АЛТ наблюдалась у женщин (2% [11/652]), пациентов монголоидной расы (2% [4/165]) и у пациентов старше 65 лет (2% [3/187]). Это позднее повышение активности АЛТ наблюдалось в основном во время или после 8 недели терапии.
Лабораторные тесты для мониторинга состояния печени должны проводиться до начала терапии, на 8 неделе терапии и как показано клинически. Для пациентов, получающих терапию в течение 16 недель, дополнительное лабораторное тестирование должно быть проведено на 12 неделе терапии.
- Следует проинформировать пациентов о необходимости безотлагательной консультации с лечащим врачом в случае приступа утомления, слабости, потери аппетита, тошноты и рвоты, желтухи или обесцвечивания кала.
- Следует рассмотреть необходимость отмены препарата Зепатир в случае, если активность АЛТ превышает ВГН более чем в 10 раз.
- Следует прекратить прием препарата Зепатир, если повышение активности АЛТ сопровождается признаками или симптомами воспаления печени или увеличением концентрации конъюгированного билирубина, активности щелочной фосфатазы или значения международного нормализованного отношения (МНО).
Генотип-специфичная активность
Эффективность препарата Зепатир не была установлена у пациентов с ВГС генотипов 2, 5 и 6. Не рекомендуется применять препарат Зепатир пациентам, инфицированным данными генотипами.
Повторная терапия
Эффективность препарата Зепатир не была показана у пациентов, ранее принимавших препарат Зепатир или лекарственные препараты такого же класса, как препарат Зепатир (ингибиторы NS5A или ингибиторы NS3/4A за исключением телапревира, симепревира, боцепревира).
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Одновременное применение препарата Зепатир и ингибиторов ОАТР1B, противопоказано, поскольку это может значительно повысить концентрацию гразопревира в плазме крови.
Одновременное применение препарат Зепатир и индукторов СYР3А или P-gp противопоказано, поскольку это может значительно снизить концентрации элбасвира и гразопревира в плазме крови, и привести к снижению терапевтического эффекта препарата Зепатир.
Одновременное применение препарата Зепатир и сильных ингибиторов СYР3А повышает концентрации элбасвира и гразопревира, поэтому одновременное применение не рекомендуется.
Коинфекция ВГС и ВГВ
Случаи реактивации ВГВ, некоторые из них летальные, сообщались во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Скрининг на наличие ВГВ должен проводиться у всех пациентов до начала лечения. У коинфицированных ВГС/ВГВ пациентов есть риск реактивации ВГВ, и их состояние должно мониторироваться и контролироваться в соответствии с текущими клиническими руководствами.
Вспомогательные вещества
Препарат Зепатир содержит 3,04 ммоль (или 69,85 мг) натрия на единицу дозирования. Это следует принимать во внимание пациентам, находящимся на контролируемой натриевой диете.
Риски, связанные с совместным приемом рибавирина
Если препарат Зепатир принимается совместно с рибавирином, необходимо соблюдать меры предосторожности при приеме рибавирина, включая особые меры для предотвращения наступления беременности у пациенток. Обратитесь к инструкции по применению рибавирина для информации о необходимых мерах предосторожности при приеме рибавирина.
Риски, связанные с совместным приемом софосбувира
Если препарат Зепатир принимается совместно с софосбувиром, необходимо соблюдать меры предосторожности при приеме софосбувира. Обратитесь к инструкции по применению софосбувира для информации о необходимых мерах предосторожности при приеме софосбувира.
Печеночная недостаточность
Препарат Зепатир противопоказан пациентам со средней степенью печеночной недостаточности (класс В по классификации Чайлд-Пью) в связи с недостаточностью клинических данных по безопасности и эффективности применения у данной популяции пациентов и ожидаемого увеличения плазменной концентрации гразопревира.
Препарат Зепатир противопоказан пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) ввиду ожидаемого значительного увеличения плазменной концентрации гразопревира и увеличенного риска повышения активности АЛТ.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Маловероятно, что препарат Зепатир (принимаемый в монотерапии или в комбинации с рибавирином) будет влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует проинформировать, что во время терапии препаратом Зепатир сообщалось о повышенной утомляемости (см. раздел "Побочное действие").
Если Зепатир применяется совместно с софосбувиром, за данной информацией следует обратиться к инструкции по применению софосбувира.
-
Передозировка
Данные о передозировке препаратом Зепатир у человека ограниченны. Специфический антидот отсутствует. В случае передозировки рекомендуется проводить мониторинг состояния пациента на наличие любых признаков или симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующую симптоматическую терапию.
Гемодиализ не выводит элбасвир и гразопревир в связи с высоким сродством гразопревира и элбасвира к белкам плазмы.
-
Лекарственное взаимодействие
Влияние других лекарственных препаратов на препарат Зепатир
Гразопревир является субстратом лекарственных транспортеров ОАТР1B. Одновременное применение препарата Зепатир и ингибиторов ОАТР1B, которые могут привести к значительному увеличению плазменной концентрации гразопревира, противопоказано.
Элбасвир и гразопревир являются субстратами СYР3А и P-gp. Одновременное применение препарата Зепатир с индукторами СYР3А или P-gp противопоказано, поскольку может уменьшить плазменные концентрации гразопревира и элбасвира, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта препарата Зепатир.
Одновременное применение препарата Зепатир с сильными ингибиторами СYР3А увеличивает плазменные концентрации элбасвира и гразопревира, и их одновременное применение не рекомендуется.
Ожидается, что одновременное применение препарата Зепатир с ингибиторами P-gp будет иметь минимальный эффект на плазменные концентрации препарата Зепатир. Нельзя исключить потенциальную способность гразопревира быть субстратом белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Влияние препарата Зепатир на другие лекарственные препараты
Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами лекарственных транспортеров BCRP на кишечном уровне у человека и могут увеличивать плазменные концентрации одновременно применяемых субстратов BCRP. Элбасвир не является ингибитором СYР3А in vitro, гразопревир является слабым ингибитором СYР3А у человека. Одновременное применение с гразопревиром не приводило к клинически значимому увеличению экспозиции субстратов СYР3А, поэтому не требуется коррекции дозы субстратов СYР3А при одновременном применении с препаратом Зепатир.
Элбасвир обладает минимальным ингибированием P-gp в кишечнике человека и не приводит к клинически значимому увеличению концентрации дигоксина (субстрат P-gp) при увеличении плазменной AUC на 11%. Гразопревир не является P-gp ингибитором на основании данных in vitro. Элбасвир и гразопревир не являются ингибиторами ОАТР1B у человека. На основании данных in vitro не ожидаются клинически значимые лекарственные взаимодействия с препаратом Зепатир как с ингибитором других CYP-энзимов, UGT1A1, эстераз (CES1, CES2, и CatA), транспортеров органических анионов (ОАТ)1 и ОАТ3, транспортера органических катионов (ОСТ)2. На основании данных in vitro не исключается возможность гразопревира ингибировать белок-переносчик желчных кислот (BSEP). Маловероятно, что многократный прием элбасвира и гразопревира (на основании данных in vitro) приведет к индуцированию метаболизма лекарственных препаратов, метаболизирующихся посредством CYP-изоформ.
Пациенты, получающие терапию антагонистами витамина К
Рекомендуется проводить тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО) в связи с тем, что функция печени может изменяться в течение лечения.
Взаимодействия между препаратом Зепатир и другими лекарственными препаратами
В Таблице 6 представлены установленные или потенциальные лекарственные взаимодействия. Стрелки "<<" (вверх) или ">>" (вниз) указывают изменение экспозиции, которое требует мониторинга или корректировки дозы препарата, или одновременное применение не рекомендуется или противопоказано. Клинически незначимые изменения экспозиции отмечены стрелкой "<-->".
Лекарственные взаимодействия описаны по данным исследований, проведенных с препаратом Зепатир, его индивидуальными компонентами (элбасвир и гразопревир), или являются возможными лекарственными взаимодействиями, которые могут возникнуть при приеме препарата Зепатир. Таблица не содержит всю возможную информацию.
Таблица 6. Взаимодействие и рекомендации по применению с другими лекарственными препаратами
+-------------------------------------------------------------------------+ ¦Лекарственный препарат¦Влияние на концентрацию¦Рекомендации ¦ ¦по терапевтическим¦лекарственного ¦относительно ¦ ¦областям ¦препарата. Отношение¦одновременного ¦ ¦ ¦средних значений (90%¦применения с препаратом¦ ¦ ¦доверительный интервал)¦Зепатир ¦ ¦ ¦для AUC, Cmax, С12 или¦ ¦ ¦ ¦С24 ¦ ¦ ¦ ¦(вероятный механизм¦ ¦ ¦ ¦взаимодействия) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Антацидные средства ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Антагонисты H2-рецепторов ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Фамотидин (20 мг¦<--> Элбасвир ¦Коррекции дозы не¦ ¦однократно)/ элбасвир¦AUC 1,05 (0,92, 1,18) ¦требуется ¦ ¦(50 мг однократно)/¦Сmax 1,11 (0,98, 1,26) ¦ ¦ ¦гразопревир (100 мг¦С24 1,03 (0,91, 1,17) ¦ ¦ ¦однократно) ¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,10 (0,95, 1,28) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,89 (0,71, 1,11) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,12 (0,97, 1,30) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Ингибиторы протонного насоса ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Пантопразол (40 мг один¦<--> Элбасвир ¦Коррекции дозы не¦ ¦раз в сутки)/ элбасвир¦AUC 1,05 (0,93, 1,18) ¦требуется ¦ ¦(50 мг однократно)/¦Cmax 1,02 (0,92, 1,14) ¦ ¦ ¦гразопревир (100 мг¦С24 1,03 (0,92, 1,17) ¦ ¦ ¦однократно) ¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,12 (0,96, 1,30) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,10 (0,89, 1,37) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,17 (1,02, 1,34) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Антациды ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Гидроксид алюминия или¦Взаимодействие не¦Коррекции дозы не¦ ¦магния; ¦исследовалось. ¦требуется ¦ ¦карбонат кальция +------------------------¦ ¦ ¦ ¦Ожидается: ¦ ¦ ¦ ¦<--> Элбасвир ¦ ¦ ¦ ¦<--> Гразопревир ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Дигоксин (0,25 мг¦<--> Дигоксин ¦Коррекции дозы не¦ ¦однократно)/ элбасвир¦AUC 1,11 (1,02, 1,22) ¦требуется ¦ ¦(50 мг один раз в¦Cmax 1,47 (1,25, 1,73) ¦ ¦ ¦сутки) ¦(ингибирование P-gp) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦АНТИКОАГУЛЯНТНЫЕ СРЕДСТВА ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Дабигатрана этексилат ¦Взаимодействие не¦Концентрации дабигатрана¦ ¦ ¦исследовалось. ¦могут повышаться при¦ ¦ ¦Ожидается: ¦одновременном применении¦ ¦ ¦<< Дабигатран ¦с элбасвиром, что также¦ ¦ ¦(ингибирование P-gp) ¦повышает риск развития¦ ¦ ¦ ¦кровотечения. ¦ ¦ ¦ ¦Рекомендовано проведение¦ ¦ ¦ ¦клинического и¦ ¦ ¦ ¦лабораторного ¦ ¦ ¦ ¦мониторинга. ¦ +-----------------------+------------------------+------------------------¦ ¦Антагонисты витамина К ¦Взаимодействие не¦Необходим тщательный¦ ¦ ¦изучено. ¦мониторинг МНО при¦ ¦ ¦ ¦одновременном приеме¦ ¦ ¦ ¦антагонистов витамина К.¦ ¦ ¦ ¦Это необходимо в связи с¦ ¦ ¦ ¦изменением функции¦ ¦ ¦ ¦печени при лечении¦ ¦ ¦ ¦препаратом Зепатир. ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Карбамазепин ¦Взаимодействие не¦Одновременное применение¦ ¦Фенитоин ¦исследовалось. ¦противопоказано ¦ ¦ ¦Ожидается: ¦ ¦ ¦ ¦>> Элбасвир ¦ ¦ ¦ ¦>> Гразопревир ¦ ¦ ¦ ¦(индукция СYР3А или¦ ¦ ¦ ¦P-gp) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Кетоконазол ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦(400 мг внутрь один раз¦<--> Элбасвир ¦Одновременное применение¦ ¦в сутки)/ элбасвир (50¦AUC 1,80 (1,41, 2,29) ¦не рекомендуется ¦ ¦мг однократно) ¦Cmax 1,29 (1,00, 1,66) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,89 (1,37, 2,60) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦(400 мг внутрь один раз¦<< Гразопревир ¦ ¦ ¦в сутки)/ гразопревир¦AUC 3,02 (2,42, 3,76) ¦ ¦ ¦(100 мг однократно) ¦Cmax 1,13 (0,77, 1,67) ¦ ¦ ¦ ¦(ингибирование СYР3А) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Рифампицин ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦(600 мг внутривенно¦<--> Элбасвир ¦Одновременное применение¦ ¦однократно)/ элбасвир¦AUC 1,22 (1,06, 1,40) ¦противопоказано ¦ ¦(50 мг однократно) ¦Cmax 1,41 (1,18, 1,68) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,31 (1,12, 1,53) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦(600 мг внутривенно¦<< Гразопревир ¦ ¦ ¦однократно)/ ¦AUC 10,21 (8,68, 12,00) ¦ ¦ ¦гразопревир (200 мг¦Cmax 10,94 (8,92, 13,43)¦ ¦ ¦однократно) ¦С24 1,77 (1,40, 2,24) ¦ ¦ ¦ ¦(ингибирование ОАТР1B) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------+------------------------¦ ¦(600 мг внутрь¦<--> Элбасвир ¦ ¦ ¦однократно)/ элбасвир¦AUC 1,17 (0,98, 1,39) ¦ ¦ ¦(50 мг однократно) ¦Cmax 1,29 (1,06, 1,58) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,21 (1,03, 1,43) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦(600 мг внутрь¦<< Гразопревир ¦ ¦ ¦однократно)/ ¦AUC 8,35 (7,38, 9,45) ¦ ¦ ¦гразопревир (200 мг¦Cmax 6,52 (5,16, 8,24) ¦ ¦ ¦один раз в сутки) ¦С24 1,31 (1,12, 1,53) ¦ ¦ ¦ ¦(ингибирование ОАТР1B) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦(600 мг внутрь один раз¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦в сутки)/ гразопревир¦AUC 0,93 (0,75, 1,17) ¦ ¦ ¦(200 мг один раз в¦Cmax 1,16 (0,82, 1,65) ¦ ¦ ¦сутки) ¦С24 0,10 (0,07, 0,13) ¦ ¦ ¦ ¦(ингибирование ОАТР1B и¦ ¦ ¦ ¦индукция СYР3А) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Монтелукаст (10 мг¦<--> Монтелукаст ¦Коррекции дозы не¦ ¦однократно)/ ¦AUC 1,11 (1,01, 1,20) ¦требуется ¦ ¦гразопревир (200 мг¦Cmax 0,92 (0,81, 1,06) ¦ ¦ ¦однократно) ¦С24 1,39 (1,25, 1,56) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ЭНДОТЕЛИНА ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Бозентан ¦Взаимодействие не¦Одновременное применение¦ ¦ ¦исследовалось. ¦противопоказано ¦ ¦ ¦Ожидается: ¦ ¦ ¦ ¦>> Элбасвир ¦ ¦ ¦ ¦>> Гразопревир ¦ ¦ ¦ ¦(индукция СYР3А или¦ ¦ ¦ ¦P-gp) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВГС ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Софосбувир (400 мг¦<--> Софосбувир ¦Коррекции дозы не¦ ¦однократно)/ элбасвир¦AUC 2,43 (2,12, 2,79) ¦требуется ¦ ¦(50 мг один раз в¦Cmax 2,27 (1,72, 2,99) ¦ ¦ ¦сутки)/ гразопревир¦<--> GS-331007 ¦ ¦ ¦(200 мг один раз в¦AUC 1,13 (1,05, 1,21) ¦ ¦ ¦сутки) ¦Cmax 0,87 (0,78, 0,96) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,53 (1,43, 1,63) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦СРЕДСТВА РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Зверобой продырявленный¦Взаимодействие не¦Одновременное применение¦ ¦(Hypericum perforatum) ¦исследовалось. ¦противопоказано ¦ ¦ ¦Ожидается: ¦ ¦ ¦ ¦>> Элбасвир ¦ ¦ ¦ ¦>> Гразопревир ¦ ¦ ¦ ¦(индукция СYР3А или¦ ¦ ¦ ¦P-gp) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВГВ и ВИЧ: НУКЛЕОЗ(Т)ИДНЫЕ¦ ¦ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Тенофовира дизопроксил фумарат ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦(300 мг один раз в¦<--> Элбасвир ¦Коррекции дозы не¦ ¦сутки)/ ¦AUC 0,93 (0,82, 1,05) ¦требуется ¦ ¦элбасвир (50 мг один¦Cmax 0,88 (0,77, 1,00) ¦ ¦ ¦раз в сутки) ¦С24 0,92 (0,18, 1,05) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Тенофовир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,34 (1,23, 1,47) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,47 (1,32, 1,63) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,29 (1,18, 1,41) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦(300 мг один раз в¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦сутки)/ ¦AUC 0,86 (0,55, 1,12) ¦ ¦ ¦гразопревир (200 мг¦Cmax 0,78 (0,51, 1,18) ¦ ¦ ¦один раз в сутки) ¦С24 0,89 (0,78, 1,01) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Тенофовир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,18 (1,09, 1,28) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,14 (1,04, 1,25) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,24 (1,10, 1,39) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦(300 мг один раз в¦<--> Тенофовир ¦ ¦ ¦сутки)/ ¦AUC 1,27 (1,20, 1,35) ¦ ¦ ¦элбасвир (50 мг один¦Cmax 1,14 (0,95, 1,36) ¦ ¦ ¦раз в сутки)/¦С24 1,23 (1,09, 1,40) ¦ ¦ ¦гразопревир (100 мг¦ ¦ ¦ ¦один раз в сутки) ¦ ¦ ¦ +-----------------------+------------------------+------------------------¦ ¦Ламивудин ¦Взаимодействие не¦Коррекции дозы не¦ ¦Абакавир ¦исследовалось. ¦требуется ¦ ¦Энтекавир ¦Ожидается: ¦ ¦ ¦ ¦<--> Элбасвир ¦ ¦ ¦ ¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦ ¦<--> Ламивудин ¦ ¦ ¦ ¦<--> Абакавир ¦ ¦ ¦ ¦<--> Энтекавир ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦Эмтрицитабин (200 мг¦Исследовалось ¦ ¦ ¦один раз в сутки) ¦взаимодействие с¦ ¦ ¦ ¦элвитегравиром/кобицис- ¦ ¦ ¦ ¦татом/эмтрицитабином/те-¦ ¦ ¦ ¦нофовира дизопроксил¦ ¦ ¦ ¦фумаратом ¦ ¦ ¦ ¦(комбинированный ¦ ¦ ¦ ¦препарат с¦ ¦ ¦ ¦фиксированными дозами) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Эмтрицитабин ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,07 (1,03, 1,10) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,96 (0,90, 1,02) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,19 (1,13, 1,25) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦ПРОТИВОВИРУСНЫЕ (ВИЧ) СРЕДСТВА: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Атазанавир/ритонавир ¦Одновременное применение¦ +------------------------------------------------¦противопоказано ¦ ¦(300 мг один раз в¦<< Элбасвир ¦ ¦ ¦сутки)/ ритонавир (100¦AUC 4,76 (4,07, 5,56) ¦ ¦ ¦мг один раз в сутки)/¦Cmax 4,15 (3,46, 4,97) ¦ ¦ ¦элбасвир (50 мг один¦С24 6,45 (5,51, 7,54) ¦ ¦ ¦раз в сутки) ¦(комбинация механизмов,¦ ¦ ¦ ¦включая ингибирование¦ ¦ ¦ ¦СYР3А) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Атазанавир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,07 (0,98, 1,17) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,02 (0,96, 1,08) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,15 (1,02, 1,29) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦(300 мг один раз в¦<< Гразопревир ¦ ¦ ¦сутки)/ ¦AUC 10,58 (7,78, 14,39) ¦ ¦ ¦ритонавир (100 мг один¦Cmax 6,24 (4,42, 8,81) ¦ ¦ ¦раз в сутки)/¦С24 11,64 (7,96, 17,02) ¦ ¦ ¦гразопревир (200 мг¦(комбинация ¦ ¦ ¦один раз в сутки) ¦ингибирования ОАТР1B и¦ ¦ ¦ ¦CYP3A) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Атазанавир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,43 (1,30, 1,57) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,12 (1,01, 1,24) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,23 (1,13, 2,34) ¦ ¦ +------------------------------------------------¦ ¦ ¦Дарунавир/ритонавир ¦ ¦ +------------------------------------------------¦ ¦ ¦(600 мг два раза в¦<--> Элбасвир ¦ ¦ ¦сутки)/ ритонавир (100¦AUC 1,66 (1,35, 2,05) ¦ ¦ ¦мг два раза в сутки)/¦Cmax 1,67 (1,36, 2,05) ¦ ¦ ¦элбасвир (50 мг один¦С24 1,82 (1,39, 2,39) ¦ ¦ ¦раз в сутки) ¦<--> Дарунавир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 0,95 (0,86, 1,06) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,95 (0,85, 1,05) ¦ ¦ ¦ ¦С12 0,94 (0,85, 1,05) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦(600 мг два раза в¦<< Гразопревир ¦ ¦ ¦сутки)/ ритонавир (100¦AUC 7,50 (5,92, 9,51) ¦ ¦ ¦мг/два раза в сутки)/¦Cmax 5,27 (4,04, 6,86) ¦ ¦ ¦гразопревир (200 мг¦С24 8,05 (6,33, 10,24) ¦ ¦ ¦один раз в сутки) ¦(комбинация ¦ ¦ ¦ ¦ингибирования ОАТР1B и¦ ¦ ¦ ¦CYP3A) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Дарунавир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,11 (0,99, 1,24) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,10 (0,96, 1,25) ¦ ¦ ¦ ¦С12 1,00 (0,85, 1,18) ¦ ¦ +------------------------------------------------¦ ¦ ¦Лопинавир/ритонавир ¦ ¦ +------------------------------------------------¦ ¦ ¦(400 мг дважды в¦<< Элбасвир ¦ ¦ ¦сутки)/ ритонавир (100¦AUC 3,71 (3,05, 4,53) ¦ ¦ ¦мг два раза в сутки)/¦Cmax 2,87 (2,29, 3,58) ¦ ¦ ¦элбасвир (50 мг один¦С24 4,58 (3,72, 5,64) ¦ ¦ ¦раз в сутки) ¦(комбинация механизмов,¦ ¦ ¦ ¦включая ингибирование¦ ¦ ¦ ¦CYP3A) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Лопинавир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,02 (0,93, 1,13) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,02 (0,92, 1,13) ¦ ¦ ¦ ¦С12 1,07 (0,97, 1,18) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦(400 мг два раза в¦<< Гразопревир ¦ ¦ ¦сутки)/ ритонавир (100¦AUC 12,86 (10,25, 16,13)¦ ¦ ¦мг два раза в сутки)/¦Cmax 7,31 (5,65, 9,45) ¦ ¦ ¦гразопревир (200 мг¦С24 21,70 (12,99, 36,25)¦ ¦ ¦один раз в сутки) ¦(комбинация ¦ ¦ ¦ ¦ингибирования ОАТР1B и¦ ¦ ¦ ¦CYP3A) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Лопинавир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,03 (0,96, 1,16) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,97 (0,88, 1,08) ¦ ¦ ¦ ¦С12 0,97 (0,81, 1,15) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦Саквинавир/ритонавир ¦Взаимодействие не¦ ¦ ¦Типранавир/ритонавир ¦исследовалось. ¦ ¦ ¦Атазанавир ¦Ожидается: ¦ ¦ ¦ ¦<< Гразопревир ¦ ¦ ¦ ¦(комбинация механизмов,¦ ¦ ¦ ¦включая ингибирование¦ ¦ ¦ ¦CYP3A) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦ПРОТИВОВИРУСНЫЕ (ВИЧ) ПРЕПАРАТЫ: НЕНУКЛЕОЗИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ¦ ¦ТРАНСКРИПТАЗЫ ВИЧ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Эфавиренз ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦(600 мг один раз в¦>> Элбасвир ¦Одновременное применение¦ ¦сутки)/ элбасвир (50 мг¦AUC 0,46 (0,36, 0,59) ¦противопоказано ¦ ¦один раз в сутки) ¦Cmax 0,55 (0,41, 0,73) ¦ ¦ ¦ ¦С24 0,41 (0,28, 0,59) ¦ ¦ ¦ ¦(индукция CYP3A или¦ ¦ ¦ ¦P-gp) <--> Эфавиренз ¦ ¦ ¦ ¦AUC 0,82 (0,78, 0,86) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,74 (0,67, 0,82) ¦ ¦ ¦ ¦С24 0,91 (0,87, 0,96) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦(600 мг один раз в¦>> Гразопревир ¦ ¦ ¦сутки)/ гразопревир¦AUC 0,17 (0,13, 0,24) ¦ ¦ ¦(200 мг один раз в¦Cmax 0,13 (0,09, 0,19) ¦ ¦ ¦сутки) ¦С24 0,31 (0,25, 0,38) ¦ ¦ ¦ ¦(индукция СYР3А или¦ ¦ ¦ ¦P-gp) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Эфавиренз ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,00 (0,96, 1,05) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,03 (0,99, 1,08) ¦ ¦ ¦ ¦С24 0,93 (0,88, 0,98) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------+------------------------¦ ¦Этравирин ¦Взаимодействие не¦Одновременное применение¦ ¦ ¦исследовалось. ¦противопоказано ¦ ¦ ¦Ожидается: ¦ ¦ ¦ ¦>> Элбасвир ¦ ¦ ¦ ¦>> Гразопревир ¦ ¦ ¦ ¦(индукция СYР3А или¦ ¦ ¦ ¦P-gp) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------+------------------------¦ ¦Рилпивирин (25 мг один¦<--> Элбасвир ¦Коррекции дозы не¦ ¦раз в сутки)/ элбасвир¦AUC 1,07 (1,00, 1,15) ¦требуется ¦ ¦(50 мг один раз в¦Cmax 1,07 (0,99, 1,16) ¦ ¦ ¦сутки)/ гразопревир¦С24 1,04 (0,98, 1,11) ¦ ¦ ¦(200 мг один раз в¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦сутки) ¦AUC 0,98 (0,89, 1,07) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,97 (0,83, 1,14) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,00 (0,93, 1,07) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Рилпивирин ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,13 (1,07, 1,20) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,07 (0,97, 1,17) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,16 (1,09, 1,23) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦ПРОТИВОВИРУСНЫЕ (ВИЧ) ПРЕПАРАТЫ: ИНГИБИТОРЫ ПЕРЕНОСА ЦЕПИ ИНТЕГРАЗЫ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Долутегравир (50 мг¦<--> Элбасвир ¦Коррекции дозы не¦ ¦однократно)/ элбасвир¦AUC 0,98 (0,93, 1,04) ¦требуется ¦ ¦(50 мг один раз в¦Cmax 0,97 (0,89, 1,05) ¦ ¦ ¦сутки)/ гразопревир¦С24 0,98 (0,93, 1,03) ¦ ¦ ¦(200 мг один раз в¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦сутки) ¦AUC 0,81 (0,67, 0,97) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,64 (0,44, 0,93) ¦ ¦ ¦ ¦С24 0,86 (0,79, 0,93) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Долутегравир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,16 (1,00, 1,34) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,22 (1,05, 1,40) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,14 (0,95, 1,36) ¦ ¦ +-----------------------+-------------------------------------------------¦ ¦Ралтегравир ¦ ¦ +-----------------------+-------------------------------------------------¦ ¦(400 мг однократно)/¦<--> Элбасвир ¦Коррекции дозы не¦ ¦элбасвир (50 мг¦AUC 0,81 (0,57, 1,17) ¦требуется ¦ ¦однократно) ¦Cmax 0,89 (0,61, 1,29) ¦ ¦ ¦ ¦С24 0,80 (0,55, 1,16) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Ралтегравир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,02 (0,81, 1,27) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,09 (0,83, 1,44) ¦ ¦ ¦ ¦С12 0,99 (0,80, 1,22) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦(400 мг два раза в¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦сутки)/ гразопревир¦AUC 0,89 (0,72, 1,09) ¦ ¦ ¦(200 мг один раз в¦Cmax 0,85 (0,62, 1,16) ¦ ¦ ¦сутки) ¦С24 0,90 (0,82, 0,99) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Ралтегравир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,43 (0,89, 2,30) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,46 (0,78, 2,73) ¦ ¦ ¦ ¦С12 1,47 (1,09, 2,00) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦ПРОТИВОВИРУСНЫЕ (ВИЧ) ПРЕПАРАТЫ: ПРОЧИЕ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат¦ ¦(комбинированный препарат с фиксированными дозами) ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Элвитегравир (150 мг¦<< Элбасвир ¦Одновременное применение¦ ¦один раз в сутки)/¦AUC 2,18 (2,02, 2,35) ¦с препаратом Зепатир¦ ¦кобицистат (150 мг один¦Cmax 1,91 (1,77, 2,05) ¦противопоказано ¦ ¦раз в сутки)/¦С24 2,38 (2,19, 2,60) ¦ ¦ ¦эмтрицитабин (200 мг¦(ингибирование СYР3А и¦ ¦ ¦один раз в сутки)/¦ОАТР1B) ¦ ¦ ¦тенофовира дизопроксил¦<< Гразопревир ¦ ¦ ¦фумарат (300 мг ¦AUC 5,36 (4,48, 6,43) ¦ ¦ ¦один раз в сутки)/¦Cmax 4,59 (3,70, 5,69) ¦ ¦ ¦элбасвир (50 мг один¦С24 2,78 (2,48, 3,11) ¦ ¦ ¦раз в сутки)/¦(ингибирование СYР3А и¦ ¦ ¦гразопревир (100 мг¦ОАТР1B) ¦ ¦ ¦один раз в сутки) ¦<--> Элвитегравир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,10 (1,00, 1,21) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,02 (0,93, 1,11) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,31 (1,11, 1,55) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Кобицистат ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,49 (1,42, 1,57) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,39 (1,29, 1,50) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Эмтрицитабин ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,07 (1,03, 1,10) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,96 (0,90, 1,02) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,19 (1,13, 1,25) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Тенофовир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,18 (1,13, 1,24) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,25 (1,14, 1,37) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,20 (1,15, 1,26) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Аторвастатин ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦(20 мг однократно)/¦<< Аторвастатин ¦Доза аторвастатина не¦ ¦гразопревир (200 мг¦AUC 3,00 (2,42, 3,72) ¦должна превышать¦ ¦один раз в сутки) ¦Cmax 5,66 (3,39, 9,45) ¦суточную дозу 20 мг при¦ ¦ ¦(в основном в результате¦одновременном применении¦ ¦ ¦ингибирования ¦с препаратом Зепатир ¦ ¦ ¦интестинального BCRP) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,26 (0,97, 1,64) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,26 (0,83, 1,90) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,11 (1,00, 1,23) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦(10 мг однократно)/¦<< Аторвастатин ¦ ¦ ¦элбасвир (50 мг один¦AUC 1,94 (1,63, 2,33) ¦ ¦ ¦раз в сутки)/¦Cmax 4,34 (3,10, 6,07) ¦ ¦ ¦гразопревир (200 мг¦С24 0,21 (0,17, 0,26) ¦ ¦ ¦один раз в сутки) ¦ ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Розувастатин ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦(10 мг однократно)/¦<< Розувастатин ¦Доза розувастатина не¦ ¦гразопревир (200 мг¦AUC 1,59 (1,33, 1,89) ¦должна превышать¦ ¦один раз в сутки) ¦Cmax 4,25 (3,25, 5,56) ¦суточную дозу 10 мг при¦ ¦ ¦С24 0,80 (0,70, 0,91) ¦одновременном применении¦ ¦ ¦(ингибирование ¦с препаратом Зепатир ¦ ¦ ¦интестинального BCRP) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,16 (0,94, 1,44) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,13 (0,77, 1,65) ¦ ¦ ¦ ¦С24 0,93 (0,84, 1,03) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦(10 мг однократно)/¦<< Розувастатин ¦ ¦ ¦элбасвир (50 мг один¦AUC 2,26 (1,89, 2,69) ¦ ¦ ¦раз в сутки)/¦Cmax 5,49 (4,29, 7,04) ¦ ¦ ¦гразопревир (200 мг¦С24b 0,98 (0,84, 1,13) ¦ ¦ ¦один раз в сутки) ¦(ингибирование ¦ ¦ ¦ ¦интестинального BCRP) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Элбасвир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,09 (0,98, 1,21) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,11 (0,99, 1,26) ¦ ¦ ¦ ¦С24 0,96 (0,86, 1,08) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,01 (0,79, 1,28) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,97 (0,63, 1,50) ¦ ¦ ¦ ¦С24 0,95 (0,87, 1,04) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------+------------------------¦ ¦Флувастатин ¦Взаимодействие не¦Доза флувастатина,¦ ¦Ловастатин ¦исследовалось. ¦ловастатина или¦ ¦Симвастатин ¦Ожидается: ¦симвастатина не должна¦ ¦ ¦<< Флувастатин ¦превышать суточную дозу¦ ¦ ¦(в основном в результате¦20 мг при одновременном¦ ¦ ¦ингибирования ¦применении с препаратом¦ ¦ ¦интестинального BCRP) ¦Зепатир ¦ ¦ ¦<< Ловастатин ¦ ¦ ¦ ¦(ингибирование СYР3А) ¦ ¦ ¦ ¦<< Симвастатин ¦ ¦ ¦ ¦(в основном в результате¦ ¦ ¦ ¦ингибирования ¦ ¦ ¦ ¦интестинального BCRP и¦ ¦ ¦ ¦СYР3А) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------+------------------------¦ ¦Питавастатин (1 мг¦<--> Питавастатин ¦Коррекции дозы не¦ ¦однократно)/ ¦AUC 1,11 (0,91, 1,34) ¦требуется ¦ ¦гразопревир (200 мг¦Сmах 1,27 (1,07, 1,52) ¦ ¦ ¦один раз в сутки) ¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 0,81 (0,70, 0,95) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,72 (0,57, 0,92) ¦ ¦ ¦ ¦С24 0,91 (0,82, 1,01) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------+------------------------¦ ¦Правастатин (40 мг¦<--> Правастатин ¦Коррекции дозы не¦ ¦однократно)/ элбасвир¦AUC 1,33 (1,09, 1,64) ¦требуется ¦ ¦(50 мг один раз в¦Cmax 1,28 (1,05, 1,55) ¦ ¦ ¦сутки)/ гразопревир¦<--> Элбасвир ¦ ¦ ¦(200 мг один раз в¦AUC 0,98 (0,93, 1,02) ¦ ¦ ¦сутки) ¦Cmax 0,97 (0,89, 1,05) ¦ ¦ ¦ ¦С24 0,97 (0,92, 1,02) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,24 (1,00, 1,53) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,42 (1,00, 2,03) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,07 (0,99, 1,16) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦ИММУНОДЕПРЕССИВНЫЕ СРЕДСТВА ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Циклоспорин (400 мг¦<--> Элбасвир ¦Одновременное применение¦ ¦однократно)/ элбасвир¦AUC 1,98 (1,84, 2,13) ¦противопоказано ¦ ¦(50 мг один раз в¦Cmax 1,95 (1,84, 2,07) ¦ ¦ ¦сутки)/ гразопревир¦С24 2,21 (1,98, 2,47) ¦ ¦ ¦(200 мг один раз в¦<< Гразопревир ¦ ¦ ¦сутки) ¦AUC 15,21 (12,83, 18,04)¦ ¦ ¦ ¦Cmax 17,00 (12,94,¦ ¦ ¦ ¦22,34) ¦ ¦ ¦ ¦С24 3,39 (2,82, 4,09) ¦ ¦ ¦ ¦(частично в результате¦ ¦ ¦ ¦ингибирования ОАТР1B и¦ ¦ ¦ ¦СYР3А) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Циклоспорин ¦ ¦ ¦ ¦AUC 0,96 (0,90, 1,02) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,90 (0,85, 0,97) ¦ ¦ ¦ ¦С12 1,00 (0,92, 1,08) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------+------------------------¦ ¦Микофенолата мофетил¦<--> Элбасвир ¦Коррекции дозы не¦ ¦(1000 мг однократно)/¦AUC 1,07 (1,00, 1,14) ¦требуется ¦ ¦элбасвир (50 мг один¦Cmax 1,07 (0,98, 1,16) ¦ ¦ ¦раз в сутки)/¦С24 1,05 (0,97, 1,14) ¦ ¦ ¦гразопревир (200 мг¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦один раз в сутки) ¦AUC 0,74 (0,60, 0,92) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,58 (0,42, 0,82) ¦ ¦ ¦ ¦С24 0,97 (0,89, 1,06) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Микофеноловая¦ ¦ ¦ ¦кислота ¦ ¦ ¦ ¦AUC 0,95 (0,87, 1,03) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,85 (0,67, 1,07) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------+------------------------¦ ¦Преднизон (40 мг¦<--> Элбасвир ¦Коррекции дозы не¦ ¦однократно)/ элбасвир¦AUC 1,17 (1,11, 1,24) ¦требуется ¦ ¦(50 мг один раз в¦Cmax 1,25 (1,16, 1,35) ¦ ¦ ¦сутки)/ гразопревир¦С24 1,04 (0,97, 1,12) ¦ ¦ ¦(200 мг один раз в¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦сутки) ¦AUC 1,09 (0,95, 1,25) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,34 (1,10, 1,62) ¦ ¦ ¦ ¦С24 0,93 (0,87, 1,00) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Преднизон ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,08 (1,00, 1,17) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,05 (1,00, 1,10) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Преднизолон ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,08 (1,01, 1,16) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,04 (0,99, 1,09) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------+------------------------¦ ¦Такролимус (2 мг¦<--> Элбасвир ¦Рекомендуется проводить¦ ¦однократно)/ элбасвир¦AUC 0,97 (0,90, 1,06) ¦частый мониторинг¦ ¦(50 мг один раз в¦Cmax 0,99 (0,88, 1,10) ¦концентраций такролимуса¦ ¦сутки)/ гразопревир¦С24 0,92 (0,83, 1,02) ¦в цельной крови,¦ ¦(200 мг один раз в¦<--> Гразопревир ¦изменения функции почек,¦ ¦сутки) ¦AUC 1,12 (0,97, 1,30) ¦а также нежелательных¦ ¦ ¦Cmax 1,07 (0,83, 1,37) ¦явлений, связанных с¦ ¦ ¦С24 0,94 (0,87, 1,02) ¦приемом такролимуса¦ ¦ ¦<< Такролимус ¦после начала его¦ ¦ ¦AUC 1,43 (1,24, 1,64) ¦одновременного ¦ ¦ ¦Cmax 0,60 (0,52, 0,69) ¦применения с препаратом¦ ¦ ¦С12 1,70 (1,49, 1,94) ¦Зепатир ¦ ¦ ¦(ингибирование СYР3А) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Сунитиниб ¦Взаимодействие не¦Одновременное применение¦ ¦ ¦исследовалось. ¦препарата Зепатир может¦ ¦ ¦Ожидается: ¦увеличивать концентрации¦ ¦ ¦<< сунитиниб ¦сунитиниба, что может¦ ¦ ¦(возможно в результате¦приводить к увеличенному¦ ¦ ¦ингибирования ¦риску нежелательных¦ ¦ ¦интестинального BCRP) ¦явлений, связанных с¦ ¦ ¦ ¦сунитинибом. ¦ ¦ ¦ ¦Использовать с¦ ¦ ¦ ¦осторожностью: возможно¦ ¦ ¦ ¦потребуется коррекция¦ ¦ ¦ ¦дозы. ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦ОПИОИДНАЯ ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Бупренорфин/налоксон ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦(8 мг/2 мг однократно)/¦<--> Элбасвир ¦Коррекции дозы не¦ ¦элбасвир (50 мг¦AUC 1,22 (0,98, 1,52) ¦требуется ¦ ¦однократно) ¦Cmax 1,13 (0,87, 1,46) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,22 (0,99, 1,51) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Бупренорфин ¦ ¦ ¦ ¦AUC 0,98 (0,89, 1,08) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,94 (0,82, 1,08) ¦ ¦ ¦ ¦С24 0,98 (0,88, 1,09) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Налоксон ¦ ¦ ¦ ¦AUC 0,88 (0,76, 1,02) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,85 (0,66, 1,09) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦(8-24 мг/2-6 мг один¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦раз в сутки)/¦AUC 0,80 (0,53, 1,22) ¦ ¦ ¦гразопревир (200 мг¦Cmax 0,76 (0,40, 1,44) ¦ ¦ ¦один раз в сутки) ¦С24 0,69 (0,54,0,88) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Бупренорфин ¦ ¦ ¦ ¦AUC 0,98 (0,81, 1,19) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,90 (0,76, 1,07) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Метадон ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦(20-120 мг один раз в¦<--> R-Метадон ¦Коррекции дозы не¦ ¦сутки)/ элбасвир (50 мг¦AUC 1,03 (0,92, 1,15) ¦требуется ¦ ¦один раз в сутки) ¦Cmax 1,07 (0,95, 1,20) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,10 (0,96, 1,26) ¦ ¦ ¦ ¦<--> S-Метадон ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,09 (0,94, 1,26) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,09 (0,95, 1,25) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,20 (0,98, 1,47) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦(20-150 мг один раз в¦<--> R-Метадон ¦ ¦ ¦сутки)/ гразопревир¦AUC 1,09 (1,02, 1,17) ¦ ¦ ¦(200 мг один раз в¦Cmax 1,03 (0,96, 1,11) ¦ ¦ ¦сутки) ¦<--> S-Метадон ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,23 (1,12, 1,35) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,15 (1,07, 1,25) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ СРЕДСТВА ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Этинилэстрадиол (ЕЕ)/Левоноргестрел (LNG) ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦(0,03 мг ЕЕ/0,15 мг LNG¦<--> ЕЕ ¦Коррекции дозы не¦ ¦однократно)/ элбасвир¦AUC 1,01 (0,97, 1,05) ¦требуется ¦ ¦(50 мг один раз в¦Cmax 1,10 (1,05, 1,16) ¦ ¦ ¦сутки) ¦<--> LNG ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,14 (1,04, 1,24) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,02 (0,95, 1,08) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦(0,03 мг ЕЕ/0,15 мг LNG¦<--> ЕЕ ¦ ¦ ¦однократно)/ ¦AUC 1,10 (1,05, 1,14) ¦ ¦ ¦гразопревир (200 мг¦Cmax 1,05 (0,98, 1,12) ¦ ¦ ¦один раз в сутки) ¦<--> LNG ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,23 (1,15, 1,32) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,93 (0,84, 1,03) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦ФОСФАТ-связывающие препараты ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Ацетат кальция (2668 мг¦<--> Элбасвир ¦Коррекции дозы не¦ ¦однократно)/ элбасвир¦AUC 0,92 (0,75, 1,14) ¦требуется ¦ ¦(50 мг однократно)/¦Cmax 0,86 (0,71, 1,04) ¦ ¦ ¦гразопревир (100 мг¦С24 0,87 (0,70, 1,09) ¦ ¦ ¦однократно) ¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 0,79 (0,68, 0,91) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,57 (0,40, 0,83) ¦ ¦ ¦ ¦С24 0,77 (0,61, 0,99) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦Севеламера карбонат¦<--> Элбасвир ¦ ¦ ¦(2400 мг однократно)/¦AUC 1,13 (0,94, 1,37) ¦ ¦ ¦элбасвир (50 мг¦Cmax 1,07 (0,88, 1,29) ¦ ¦ ¦однократно)/ ¦С24 1,22 (1,02, 1,45) ¦ ¦ ¦гразопревир (100 мг¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦однократно) ¦AUC 0,82 (0,68, 0,99) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,53 (0,37, 0,76) ¦ ¦ ¦ ¦С24 0,84 (0,71, 0,99) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦седативные средства ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Мидазолам (2 мг¦<--> Мидазолам ¦Коррекции дозы не¦ ¦однократно)/ ¦AUC 1,34 (1,29, 1,39) ¦требуется ¦ ¦гразопревир (200 мг¦Cmax 1,15 (1,01, 1,31) ¦ ¦ ¦один раз в сутки) ¦ ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦стимулирующие средства ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Модафинил ¦Взаимодействие не¦Одновременное применение¦ ¦ ¦исследовалось. ¦противопоказано ¦ ¦ ¦Ожидается: ¦ ¦ ¦ ¦>> Элбасвир ¦ ¦ ¦ ¦>> Гразопревир ¦ ¦ ¦ ¦(индукция СYР3А и P-gp) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------+
-
Фармакологические свойства
Фармакодинамика:Механизм действия
Препарат Зепатир сочетает два противовирусных препарата прямого действия с различными механизмами и с неперекрывающимися профилями резистентности для воздействия на вирус гепатита С (ВГС) на различных стадиях жизненного цикла вируса.
Элбасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона.
Гразопревир является ингибитором протеазы NS3/4A ВГС, которая необходима для протеолитического расщепления кодируемого полипротеина ВГС (на зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и репликации вируса. В биохимическом исследовании гразопревир ингибировал протеолитическую активность энзимов рекомбинантной протеазы NS3/4A ВГС генотипов 1a, 1b, 2, 3 и 4a со значениями IC50 от 4 до 690 пмоль/л.
Противовирусная активность
Значения полумаксимальной эффективной концентрации (EC50) элбасвира и гразопревира против полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A или NS3 из стандартных последовательностей и клинических изолятов приведены в таблице 1.
Таблица 1. Активность элбасвира и гразопревира в стандартных последовательностях и клинических изолятах в клетках репликонов для генотипов 1a, 1b, 3 и 4.
+------------------------------------------------------------------------+ ¦ ¦ Элбасвир ¦ Гразопревир ¦ +-----------------------+------------------------------------------------¦ ¦Стандарт ¦ EC50 нмоль/л ¦ +-----------------------+------------------------------------------------¦ ¦Генотип 1a (Н77) ¦ 0,004 ¦ 0,4 ¦ +-----------------------+------------------------+-----------------------¦ ¦Генотип 1b (con 1) ¦ 0,003 ¦ 0,5 ¦ +-----------------------+------------------------+-----------------------¦ ¦Генотип 3 ¦ 0,14 ¦ 35 ¦ +-----------------------+------------------------+-----------------------¦ ¦Генотип 4 (ED43) ¦ 0,0003 ¦ 0,3 ¦ +------------------------------------------------------------------------+ +------------------------------------------------------------------------+ ¦ Клинические изоляты ¦ Медианные значения EC50 (диапазон) нмоль/л ¦ +-----------------------+------------------------------------------------¦ ¦ Генотип 1a ¦ 0,005 (0,003 - 0,009)а ¦ 0,8 (0,4 - 5,1) e ¦ +-----------------------+------------------------+-----------------------¦ ¦ Генотип 1b ¦ 0,009 (0,005 - 0,01)b ¦ 0,3 (0,2 - 5,9)с ¦ +-----------------------+------------------------+-----------------------¦ ¦ Генотип 3 ¦ 0,02 (0,01 - 0,33)с ¦ 5,85 (2,1 - 7,6)f ¦ +-----------------------+------------------------+-----------------------¦ ¦ Генотип 4 ¦ 0,0007 (0,0002 - 34)d ¦ 0,2 (0,11 - 0,33)а ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦ Количество протестированных изолятов: а = 5, b = 4, с = 9, d = 14, е = ¦ ¦ 10, f = 6 ¦ +------------------------------------------------------------------------+
Резистентность
В клеточной культуре
Репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к гразопревиру и элбасвиру были выбраны в клеточной культуре для генотипов 1a, 1b, 3 и 4.
Для элбасвира: в репликонах ВГС генотипа 1a единичные замены аминокислот Q30D/E/H/R, L31M/V и Y93C/H/N в NS5А уменьшали противовирусную активность элбасвира в диапазоне от 6 до 2000 раз. В репликонах генотипа 1b единичные замены аминокислот L31F и Y93H в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в 17 раз. В репликонах генотипа 3 единичная замена Y93H в NS5A уменьшала противовирусную активность в 485 раз. В репликонах генотипа 4 единичные замены L30S, М31V, Y93H в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в диапазоне от 3 до 23 раз. В основном, в репликонах генотипов 1a, 1b и 4 комбинации замен, связанных с устойчивостью к элбасвиру, вели к дальнейшему уменьшению противовирусной активности элбасвира.
Для гразопревира: в репликонах ВГС генотипа 1a единичные замены аминокислот D168A/E/G/S/V в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 2 до 81 раза. В репликонах генотипа 1b единичные замены аминокислот F43S, A156S/T/V и D168A/G/V в NS3 уменьшали противовирусную активность NS3 в диапазоне от 2 до 375 раз. В репликонах генотипа 3 единичные замены аминокислот N77S, V163I, Q168R и Q178R в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 3 до 7 раз. В репликонах генотипа 4 единичные замены D168A/V в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 110 до 320 раз. В основном, в репликонах генотипов 1a, 1b и 4 комбинации замен, связанных с устойчивостью к гразопревиру, вели к дальнейшему уменьшению противовирусной активности гразопревира.
В клинических исследованиях
По обобщенным данным клинических исследований 2 и 3 фазы у пациентов с вирусом генотипов 1 и 4, получавших терапию препаратом Зепатир, или комбинацией гразопревир + элбасвир, с рибавирином или без рибавирина, был проведен анализ резистентности у 50 пациентов с вирусологической неудачей лечения, для которых были получены данные секвенирования (6 пациентов с вирусологической неудачей в ходе лечения, 44 - с рецидивом после лечения).
Замены аминокислот, возникшие во время терапии, были обнаружены в обеих лекарственных мишенях: для генотипа 1a - 23/37 (62%), для генотипа 1b - 1/8 (13%) и для генотипа 4 - 2/5 (40%).
Перекрестная резистентность
Элбасвир является активным in vitro при следующих заменах в NS5A, обуславливающих резистентность к другим ингибиторам NS5A: M28V и Q30L - генотип 1a, L28M/V, R30Q, L31V, Y93C - генотип 1b, M31V - генотип 4. В основном, другие замены в NS5А, приводящие к резистентности к ингибиторам NS5A, могут также привести к резистентности к элбасвиру. Замены в NS5A, приводящие к резистентности к элбасвиру, могут уменьшать противовирусную активность других ингибиторов NS5A.
Гразопревир является активным in vitro при следующих заменах в NS3 генотипа 1a, обуславливающих резистентность к другим ингибиторам протеазы NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Гразопревир является активным in vitro при следующих заменах в NS3 генотипа 1b, обуславливающих резистентность к другим ингибиторам протеазы NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Некоторые замены в NS3 в положениях А156 и D168 приводят к уменьшению противовирусной активности гразопревира так же, как и к уменьшению противовирусной активности других ингибиторов протеазы NS3/4A.
Замены, связанные с резистентностью к ингибиторам NS5B, не влияли на активность элбасвира и гразопревира.
Устойчивость замен, связанных с резистентностью
Устойчивость замен в NS5A и NS3 при терапии элбасвиром и гразопревиром соответственно была оценена у пациентов с ВГС генотипа 1 в клинических исследованиях фазы 2 и 3, у которых вирус имел возникшие при терапии замены в терапевтических мишенях, а также в течение, по меньшей мере, 24 недель после терапии.
Замены в NS5A, возникшие во время терапии и связанные с резистентностью, были, в основном, более устойчивыми, чем связанные с резистентностью замены в NS3. Среди пациентов с ВГС генотипа 1 с одной или более заменами в NS5A, возникшими и связанными с резистентностью, данные замены становились неопределяемыми на 12 неделе наблюдения только у 5% пациентов (2/44) и у 0% пациентов (0/12) на 24 неделе наблюдения.
По данным популяционного секвенирования среди пациентов с ВГС генотипа 1 с одной или более заменами, возникшими во время терапии и связанными с резистентностью в NS3, данные замены становились неопределяемыми на 24 неделе наблюдения у 67% пациентов (10/15).
Ввиду ограниченного количества пациентов с ВГС генотипов 3 и 4 с заменами в NS5A, возникшими при терапии, и с заменами в NS3, связанными с резистентностью, не могли быть оценены тенденции к устойчивости замен, возникших при терапии, для данных генотипов.
Воздействие полиморфизмов на исходном уровне на эффективность терапии
По обобщенным данным клинических исследований у пациентов, у которых был получен устойчивый вирусологический ответ на 12 неделе (УВО12) или вирусологическая неудача лечения, были оценены распространенность и влияние полиморфизмов NS5A (включая М/28Т/А, Q/30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D и Y93C/H/N) и полиморфизмов NS3 (замены в позициях 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 и 175), приводящих к уменьшению противовирусной активности элбасвира и гразопревира соответственно in vitro более чем в 5 раз. Наблюдаемая разница в ответе на терапию в зависимости от режима лечения в специфических популяциях при наличии или отсутствии NS5A или NS3 полиморфизмов на исходном уровне представлена в таблице 2.
Таблица 2. УВО у пациентов с ВГС генотипов 1a, 1b, 3 или у пациентов, ранее получавших терапию, с ВГС генотипа 4, с полиморфизмами NS5A или NS3 на исходном уровне.
+-----------------------------------------------------------------------+ ¦ ¦ УВО12 по режимам лечения ¦ +-------------+---------------------------------------------------------¦ ¦ ¦ Зепатир 12 недель ¦ Зепатир + рибавирин 16 ¦ ¦ ¦ ¦ недель ¦ +-------------+----------------------------+----------------------------¦ ¦Популяция ¦ Пациенты без ¦ Пациенты с ¦ Пациенты без ¦ Пациенты с ¦ ¦пациентов ¦полиморфизмов ¦полиморфизма-¦полиморфизмов ¦полиморфизма-¦ ¦ ¦ NS5A* на ¦ ми NS5A* на ¦ NS5A* на ¦ ми NS5A* на ¦ ¦ ¦ исходном ¦ исходном ¦ исходном ¦ исходном ¦ ¦ ¦ уровне, % ¦ уровне, % ¦ уровне, % ¦ уровне, % ¦ ¦ ¦ (n/N) ¦ (n/N) ¦ (n/N) ¦ (n/N) ¦ +-------------+--------------+-------------+--------------+-------------¦ ¦Генотип 1a1 ¦ 97% ¦ 53% ¦ 100% ¦ 100% ¦ ¦ ¦ (464/476) ¦ (16/30) ¦ (51/51) ¦ (4/4) ¦ +-------------+--------------+-------------+----------------------------¦ ¦Генотип 1b2 ¦ 99% ¦ 92% ¦ ¦ ¦ ¦ (259/260) ¦ (36/39) ¦ ¦ +-------------+--------------+-------------+----------------------------¦ ¦Генотип 34 ¦ 95% (21/22) ¦ 100% (3/3) ¦ ¦ +-------------+--------------+-------------+----------------------------¦ ¦ ¦ Пациенты без ¦ Пациенты с ¦ ¦ ¦ ¦полиморфизмов ¦полиморфизма-¦ ¦ ¦ ¦ NS33 на ¦ ми NS33 на ¦ ¦ ¦ ¦ исходном ¦ исходном ¦ ¦ ¦ ¦ уровне, % ¦ уровне, % ¦ ¦ ¦ ¦ (n/N) ¦ (n/N) ¦ ¦ +-------------+--------------+-------------¦ ¦ ¦Генотип 45¦ 86% ¦ 100% ¦ ¦ ¦(пациенты, ¦ (25/29) ¦ (7/7) ¦ ¦ ¦ранее ¦ ¦ ¦ ¦ ¦получавшие ¦ ¦ ¦ ¦ ¦терапию) ¦ ¦ ¦ ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦* NS5A полиморфизмы (приводящие к уменьшению активности элбасвира более¦ ¦чем в 5 раз) - М28Т/А, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D и Y93C/H/N ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦1 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 1a с полиморфизмами¦ ¦NS5А на исходном уровне по обобщенным данным составила 7% (55/825) ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦2 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 1b с полиморфизмами¦ ¦NS5A на исходном уровне по обобщенным данным составила 14% (74/540) ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦3 NS3 полиморфизмы при замене любой аминокислоты в позициях 36, 54, 55,¦ ¦56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 и 175. ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦4 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 3 с полиморфизмами¦ ¦NS5А на исходном уровне составила 12% (3/25). Пациенты с ВГС генотипа 3¦ ¦получали совместную терапию с софосбувиром. ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦5 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 4 с полиморфизмами¦ ¦NS3 на исходном уровне по результатам обобщенных данных составила 19%¦ ¦(7/36) ¦ +-----------------------------------------------------------------------+
Фармакокинетика:Всасывание
После приема препарата Зепатир инфицированными ВГС пациентами пиковые плазменные концентрации элбасвира достигались при медианном значении времени достижения максимальной концентрации (Tmax) 3 часа (диапазон от 3 до 6 часов), для гразопревира - при медианном значении Tmax 2 часа (диапазон от 30 мин до 3 ч). Абсолютная биодоступность элбасвира оценивалась равной 32% и гразопревира от 10 до 40%.
Влияние пищи на всасывание
При однократном приеме натощак препарата Зепатир с высококалорийной пищей (900 ккал, 500 ккал из жира) здоровыми добровольцами AUC0-inf и Cmax элбасвира снижались примерно на 11% и 15% соответственно, и AUC0-inf и Cmax гразопревира возрастали примерно в 1,5 и 2,8 раза соответственно. Данные различия в экспозиции гразопревира и элбасвира не являются клинически значимыми, поэтому препарат Зепатир можно принимать вне зависимости от типа пища и времени ее приема.
Распределение
Элбасвир и гразопревир активно связываются (>99,9% и 98,8% соответственно) с белками плазмы крови. Элбасвир и гразопревир связываются с альбумином сыворотки крови и альфа1-кислым гликопротеином. Связывание с белками плазмы существенно не меняется у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью.
Метаболизм
Элбасвир и гразопревир частично метаболизируются посредством окисления, в первую очередь ферментом СYР3А. Никаких других циркулирующих метаболитов элбасвира и гразопревира не было обнаружено в человеческой плазме.
Выведение
Кажущийся конечный период полувыведения составляет примерно 24 ч (24%) для 50 мг элбасвира и примерно 31 ч (34%) для 100 мг гразопревира у инфицированных ВГС пациентов.
Экскреция
Основным путем выведения элбасвира и гразопревира является выведение через кишечник: практически вся доза радиоактивно меченного препарата (>90%) была обнаружена в кале по сравнению с менее 1% препарата, обнаруженного в моче.
Линейность/нелинейность
Фармакокинетика элбасвира была близка к дозозависимой при приеме в диапазоне от 5 до 100 мг один раз в день. Фармакокинетические параметры гразопревира увеличивались сильнее при приеме в диапазоне от 10 до 800 мг один раз в день пациентами, инфицированными ВГС, чем при увеличении в зависимости от дозы.
ОСОБЫЕ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ
Пациенты с почечной недостаточностью
У не инфицированных ВГС пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м2) без диализа значения AUC для элбасвира и гразопревира были выше на 86% и 65% соответственно по сравнению с не инфицированными ВГС пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ > 80 мл/мин/1,73 м2). Значения AUC элбасвира и гразопревира у не инфицированных ВГС пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, находящихся на диализе, были неизменны по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией. Концентрации элбасвира было невозможно определить количественно в образцах диализата. Менее 0,5% гразопревира было обнаружено в диализате после 4-часового сеанса диализа.
В популяционном фармакокинетическом анализе у инфицированных ВГС пациентов значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, находящихся на диализе, были выше на 25% и 10% соответственно, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести без диализа были выше на 46% и 40% соответственно по сравнению со значениями AUC элбасвира и гразопревира у пациентов без почечной недостаточности тяжелой степени тяжести.
Пациенты с печеночной недостаточностью
У не инфицированных ВГС пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью, 5-6 баллов) равновесное значение AUC0-inf элбасвира было ниже на 40%, а равновесное значение AUC0-24 гразопревира было выше на 70% по сравнению со здоровыми добровольцами.
У не инфицированных ВГС пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс В пo классификации Чайлд-Пью, 7-9 баллов) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью, 10-15 баллов) степеней тяжести значение AUC элбасвира было ниже на 28% и 12% соответственно, при этом равновесное значение AUC0-24 гразопревира увеличилось в 5 и 12 раз соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами.
Популяционный фармакокинетический анализ исследований 2 и 3 фазы у инфицированных ВГС пациентов показал, что равновесное значение AUC0-24 гразопревира увеличилось примерно на 65% у инфицированных ВГС пациентов с компенсированным циррозом (класс А по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с инфицированными ВГС пациентами без цирроза, при этом равновесное значение AUC элбасвира было одинаковым.
Дети
Фармакокинетика препарата Зепатир у пациентов младше 18 лет не изучалась.
Пожилые пациенты
В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов старше 65 лет были выше на 16% и 45%) соответственно по сравнению с более молодыми пациентами. Не требуется коррекции дозы препарата Зепатир в зависимости от возраста.
Раса
В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов монголоидной расы были выше на 15% и 50% соответственно по сравнению с европеоидной расой. Популяционные фармакокинетические оценки экспозиции гразопревира и элбасвира были сравнимы между пациентами европеоидной расы и афроамериканцами. Не требуется коррекции дозы препарата Зепатир в зависимости от расы или этнической принадлежности.
Пол
В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у женщин были выше на 50% и 30% соответственно по сравнению с мужчинами. Не требуется коррекции дозы препарата Зепатир в зависимости от пола.
Вес/ИМТ
В популяционном фармакокинетическом анализе не было отмечено влияния веса на фармакокинетику элбасвира. У пациентов с весом 53 кг значения AUC гразопревира были выше на 15% по сравнению с пациентами весом 77 кг. Данные различия не являются клинически значимыми для гразопревира. В связи с этим не требуется коррекции дозы препарата Зепатир в зависимости от веса/ИМТ.
- Срок годности
- Условия хранения
Реклама. ООО "Справмедика". Erid: j1SVHyf64moGqkrfS